“L’ipotesi più importante di tutta la biologia, per esempio, è che ogni cosa che l’animale fa, l’atomo lo fa. In altre parole non c’è niente che le creature viventi facciano senza che lo si possa ricondurre al fatto che sono composte di atomi in accordo con le leggi della fisica.”
— Richard Phillips Feynman
Comprendere come funziona una cellula vivente è una delle sfide più complesse della biologia moderna. Ogni cellula è un sistema straordinariamente articolato, in cui migliaia di molecole interagiscono nello spazio e nel tempo per produrre fenomeni come la crescita, la replicazione del DNA e la divisione cellulare. Tuttavia, osservare simultaneamente tutte queste dinamiche con esperimenti tradizionali è quasi impossibile.
Negli ultimi anni la biologia computazionale ha iniziato a offrire una nuova prospettiva: costruire modelli digitali completi di cellule, capaci di simulare l’intero ciclo vitale. Un recente studio propone uno dei modelli più avanzati mai sviluppati: una simulazione tridimensionale e dinamica dell’intero ciclo cellulare di JCVI-syn3A, uno dei batteri con il genoma più semplice mai costruiti. Questo organismo, progettato artificialmente come “cellula minima”, possiede solo 493 geni e rappresenta una piattaforma ideale per studiare le basi fondamentali della vita.
Il nuovo modello computazionale consente di simulare la cellula non solo nello spazio tridimensionale ma anche nel tempo, producendo una rappresentazione “4D” dell’intero ciclo cellulare: dalla crescita alla duplicazione del DNA fino alla divisione in due cellule figlie. L’obiettivo non è soltanto visualizzare la cellula, ma comprendere come le interazioni tra processi chimici, fisici e biologici producano il comportamento complessivo della vita cellulare.
Thornburg, Z. R., Maytin, A., Kwon, J., Brier, T. A., Gilbert, B. R., Fu, E., … Luthey-Schulten, Z. (n.d.). Bringing the genetically minimal cell to life on a computer in 4D. Cell. doi:10.1016/j.cell.2026.02.009
La cellula come laboratorio della vita
Per studiare le regole fondamentali della vita è utile ridurre la complessità biologica al minimo indispensabile. JCVI-syn3A nasce proprio con questo scopo. Questo batterio sintetico deriva da Mycoplasma mycoides ed è stato progressivamente semplificato fino a mantenere solo i geni essenziali alla sopravvivenza.
Il suo genoma contiene un singolo cromosoma circolare di circa 543.000 basi, con meno di cinquecento geni. Nonostante la semplicità, la cellula è comunque capace di svolgere tutte le funzioni fondamentali: espressione genica, metabolismo, crescita e divisione cellulare.
Questa riduzione della complessità rende JCVI-syn3A un sistema ideale per la modellazione. In una cellula più complessa, il numero enorme di componenti renderebbe la simulazione quasi impossibile. Invece, nel caso della cellula minima, i ricercatori possono tentare un approccio radicale: simulare ogni processo molecolare dell’intera cellula.
Grazie a numerosi dati sperimentali già disponibili — tra cui sequenziamento genomico, proteomica, trascrittomica e immagini al microscopio elettronico — gli scienziati hanno potuto costruire un modello quantitativo realistico. Questo consente di integrare informazioni provenienti da molte tecniche sperimentali diverse in una rappresentazione unica e coerente della cellula.
(A) Andamento del ciclo cellulare dalle condizioni iniziali fino a 2 ore di tempo biologico, con la membrana reticolare (cubetti verdi da 10 nm), i ribosomi (giallo: inattivi, viola: attivi) e il DNA (sfere da 10 bp; il blu e il rosso distinguono i cromosomi delle cellule figlie).
(B) Ingrandimento della rappresentazione in (A).
(C) Il citoplasma è denso di proteine (particelle grigie) e RNA (particelle arancioni).
(D) Il DNA è proiettato sul reticolo (cubetti bianchi) e le particelle promotrici (particelle rosse: promotori, particelle verdi: RNAP legato) sono posizionate in base alla loro posizione ricavata da LAMMPS.
(E) Il confine della membrana in LAMMPS (sfere grigio scuro) deve essere più piccolo della membrana del reticolo per impedire la sovrapposizione tra DNA e membrana sul reticolo.
(F) I trasportatori di zuccheri PtsG (particelle marroni) sono limitati alla membrana e non possono diffondersi nuovamente nelle regioni della membrana periferica (cubi blu) o del citoplasma (cubi ciano). I degradosomi (particelle rosa) sono limitati alla membrana periferica.
(G) Il volume escluso dei ribosomi viene mantenuto proiettando il loro volume sui cubi del reticolo (cubi rossi, centro di massa; cubi gialli, volume escluso).
(B)–(G) provengono tutti dal punto temporale di 85 minuti della stessa simulazione. Generati utilizzando VMD.
Una cellula simulata in quattro dimensioni
Il cuore dello studio è un modello computazionale dell’intero ciclo cellulare, chiamato 4DWCM (4D Whole-Cell Model). Questo modello simula la cellula nello spazio tridimensionale e segue l’evoluzione dei processi biologici nel tempo.
A differenza di modelli precedenti, che trattavano la cellula come un ambiente uniforme, il nuovo approccio considera la eterogeneità spaziale dell’ambiente intracellulare. Nella simulazione ogni molecola — proteine, RNA e ribosomi — è rappresentata come una particella individuale che può muoversi, interagire e reagire con altre molecole.
Il modello integra diverse tecniche computazionali:
- simulazioni stocastiche per le reazioni chimiche;
- equazioni differenziali per il metabolismo;
- dinamica browniana per il movimento del DNA;
- simulazioni di diffusione e reazione nello spazio tridimensionale.
Questo approccio ibrido permette di rappresentare processi molto diversi tra loro, dalle reazioni metaboliche alle trasformazioni morfologiche della cellula. La simulazione ricostruisce così l’intero ciclo cellulare di circa 100 minuti, che corrisponde al tempo necessario alla cellula reale per dividersi.
Il risultato è una vera e propria cellula digitale, capace di generare previsioni su molte proprietà biologiche contemporaneamente.
Come cresce e si divide una cellula simulata
Uno degli aspetti più affascinanti del modello è la possibilità di osservare come la cellula cresce e si divide nel tempo.
Nel modello, la crescita cellulare avviene grazie all’inserimento di lipidi e proteine nella membrana. L’aumento della superficie della membrana porta progressivamente alla crescita del volume cellulare. Allo stesso tempo, il DNA viene replicato e i cromosomi figli vengono separati.
Il modello predice con notevole precisione alcuni parametri fondamentali del ciclo cellulare:
- il tempo medio di duplicazione della cellula è di circa 105 minuti, in accordo con i dati sperimentali;
- la replicazione del cromosoma richiede circa 50 minuti;
- la divisione cellulare avviene successivamente alla replicazione.
La simulazione riproduce anche le forme osservate sperimentalmente durante la divisione. Le cellule passano da una forma quasi sferica a strutture allungate e poi a una forma “a manubrio”, tipica delle cellule che stanno per separarsi in due cellule figlie.
Questi risultati dimostrano che il modello riesce a catturare non solo la biochimica interna della cellula, ma anche le trasformazioni morfologiche visibili al microscopio.
Il metodo di base è il risolutore dell’equazione master di reazione-diffusione (RDME) implementato in LM. Gli intervalli di tempo sono di 50 μs. L’algoritmo ibrido interrompe il risolutore RDME a intervalli di 12,5 ms biologici. I metodi principali utilizzati sono la cinetica stocastica ben miscelata attraverso una simulazione globale (a livello cellulare) dell’equazione chimica principale (CME), le equazioni differenziali ordinarie (ODE) per il metabolismo e la dinamica browniana (BD; integrata con LAMMPS) per i cromosomi. Il costo computazionale medio di ciascun componente è riassunto nel grafico a barre.
La dinamica dell’espressione genica
Uno dei processi più complessi simulati è l’espressione genica, cioè la produzione di RNA e proteine a partire dal DNA.
Nel modello, ogni gene può essere trascritto da molecole di RNA polimerasi e successivamente tradotto da ribosomi per produrre proteine. Le simulazioni mostrano che durante il ciclo cellulare una cellula media contiene circa:
- 880 ribosomi,
- 176 RNA polimerasi,
- circa 190 complessi degradativi dell’RNA.
Non tutte queste macchine molecolari sono attive contemporaneamente. Il modello suggerisce che mediamente:
- il 55% dei ribosomi sta traducendo proteine;
- circa il 70% delle RNA polimerasi è impegnato nella trascrizione;
- solo una piccola frazione dei complessi degradativi è attiva.
Queste dinamiche mostrano come l’attività genetica sia fortemente influenzata da fattori come la disponibilità di metaboliti, la diffusione delle molecole nello spazio e la probabilità di incontro tra componenti molecolari.
Il modello evidenzia inoltre la natura intrinsecamente stocastica della vita cellulare: due cellule geneticamente identiche possono avere traiettorie molecolari diverse.
La variabilità tra cellule figlie
Un risultato interessante riguarda la distribuzione delle molecole tra le due cellule figlie dopo la divisione.
Nel modello, le molecole si distribuiscono tra le cellule principalmente per effetto della diffusione casuale. Questo significa che le due cellule figlie non ricevono esattamente lo stesso numero di molecole.
Le simulazioni mostrano che la distribuzione di proteine, ribosomi e altri componenti segue approssimativamente una distribuzione binomiale, cioè un processo probabilistico simile al lancio di una moneta.
Di conseguenza, ogni nuova cellula nasce con una composizione molecolare leggermente diversa dalle altre. Questa variabilità è una caratteristica fondamentale della biologia reale e può influenzare il comportamento cellulare, la crescita e l’adattamento all’ambiente.
Il modello permette quindi di studiare l’origine della diversità tra cellule geneticamente identiche, un fenomeno che ha importanti implicazioni in microbiologia, evoluzione e medicina.
(A) Tempi di raddoppio del DNA, del volume e della superficie nei cicli cellulari simulati. Le linee verticali rappresentano i tempi medi della popolazione. I tempi combinati di raddoppio del DNA e della superficie prevedono un rapporto ori:ter pari a 1,28. Le aree ombreggiate rappresentano l’intero intervallo della popolazione simulata, ad eccezione del DNA. L’area ombreggiata relativa al DNA esclude la cellula con un tempo di inizio della replicazione pari a 46 min.
(B) Il sequenziamento sperimentale del DNA di Syn3A nella fase di crescita esponenziale tardiva mostra che Syn3A ha un rapporto ori:ter di 1,21. Ogni traccia rappresenta una replica tecnica (n = 3 repliche). Il calo a 22 kbp è probabilmente dovuto all’evoluzione naturale, con conseguente delezione del gene tetM.
(C) Immagine a fluorescenza di JCVI-syn3B con una seconda copia di FtsZ marcata con mCherry (rosso), DNA colorato con Hoechst 33342 (blu) e membrana colorata con FM1-43FX (verde).
(D) Grafico a torta che mostra la frazione del totale esaminato (n = 1.319 cellule) che è stata annotata come prolata, in divisione e in gemmazione.
In conclusione…
La simulazione completa di una cellula rappresenta uno dei traguardi più ambiziosi della biologia computazionale. Il modello 4DWCM della cellula minima JCVI-syn3A dimostra che è possibile integrare dati sperimentali e simulazioni fisico-chimiche per ricostruire l’intero ciclo vitale di un organismo.
Questo tipo di approccio apre nuove prospettive per la ricerca biologica. Le cellule virtuali possono essere utilizzate per testare ipotesi, esplorare scenari biologici difficili da osservare sperimentalmente e comprendere meglio le relazioni tra genetica, metabolismo e struttura cellulare.
Allo stesso tempo, lo studio evidenzia anche i limiti attuali. Le simulazioni richiedono enormi risorse computazionali: un singolo ciclo cellulare può richiedere diversi giorni di calcolo su GPU ad alte prestazioni. Inoltre, molti parametri biologici non sono ancora noti con precisione, e il modello deve spesso basarsi su dati provenienti da organismi simili.
Nonostante queste difficoltà, il concetto di “cellula digitale” rappresenta un passo decisivo verso una comprensione più profonda dei sistemi viventi. In futuro, modelli sempre più sofisticati potrebbero permettere di simulare organismi più complessi, progettare cellule sintetiche e persino prevedere il comportamento delle cellule in contesti biomedici o biotecnologici.
In altre parole, simulare la vita al computer non è più soltanto un esercizio teorico: sta diventando uno strumento fondamentale per esplorare le leggi fondamentali della biologia.
